TOTAL SINTESIS MYTOMYCIN

Sintesis total adalah sintesis kimia dari semua molekul organic kompleks dari bagian-bagian sederhana, biasanya tanpa bantuan proses biologi. Mitomycin adalah antitumor antibiotic digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker. Mitomycin memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh. Diantara beberapa jenis mitomycin yang telah diketahui, mitomycin C adalah yang banyak digunakan sebagai antikanker. Salah satu sintesis total senyawa mitomycin adalah sintesis total dengan pendekatan kishi lab.

Pada tahun 1956, mitomycin A dan B diisolasi dari Streptomyces caespitosus oleh Hata dkk di Kitasato Institute, Jepang dan ditemukan bahwa keduanya memiliki potensi antitumor dan aktivitas antibiotik. Selanjutnya yaitu pada tahun 1981, para peneliti di Jepang menemukan mitomycin jenis baru yaitu 10-decarbamoyloxy-9-dehidro mitomycin B, yang kemudian disebut sebagai mitomycin H. Hanya mitroromycin dilaporkan tidak memiliki aktivitas biologis.

Mitomycin adalah kelompok struktural yang unik dari senyawa alami pertama kali diisolasi pada tahun 1950-an oleh ahli mikrobiologi Jepang.. Salah satu golongan dari mitomycin yaitu mitomycin C, telah digunakan secara klinis untuk kemoterapi kanker sejak tahun 1960-an karena aktivitas spektrum yang luas terhadap tumor. Mitomycin C merupakan komponen penting dari kombinasi kemoterapi payudara, paru-paru, dan kanker prostat. Selain memiliki aktivitas antitumor, mitomycin C memiliki berbagai efek biologis tertentu pada sel mamalia atau mikroorganisme, termasuk penghambatan selektif sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri.

Mitomycin adalah keluarga dari produk alami aziridine mengandung diisolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Secara umum, biosintesis semua mitomycins hasil melalui kombinasi 3-amino-5-hidroksibenzoat asam (AHBA), D-glukosamin, dan karbamoil fosfat, untuk membentuk inti mitosane, diikuti dengan langkah-langkah menjahit tertentu. Kunci menengah, AHBA, adalah prekursor umum untuk obat antikanker lainnya, seperti rifampisin dan ansamycin. Secara khusus, biosintesis dimulai dengan penambahan phosphoenolpyruvate (PEP) untuk erythrose-4-fosfat (E4P) dengan enzim yang belum ditemukan, yang kemudian Amoniasi untuk memberikan 4-amino-3-deoksi-D-arabino heptulosonate asam 7- fosfat (amino DHAP). Berikutnya, DHQ sintase mengkatalisis penutupan cincin untuk memberikan 4-amino3-dehydroquinate (aminoDHQ), yang kemudian mengalami oksidasi ganda melalui aminoDHQ dehidratase untuk memberikan 4-amino-dehydroshikimate (aminoDHS). Kunci menengah, 3-amino-5-hidroksibenzoat asam (AHBA), dilakukan melalui aromatisasi oleh AHBA synthase.

 Inti mitosan disintesis seperti yang ditunjukkan di bawah ini melalui kondensasi AHBA dan D-glukosamin, meskipun tidak ada enzim tertentu telah ditandai yang menengahi transformasi ini. Setelah kondensasi ini terjadi, inti mitocyl disesuaikan dengan berbagai enzim. Kedua urutan dan identitas langkah ini belum ditentukan.

• Reduksi lengkap C-6 - Kemungkinan via F420-dependent tetrahydromethanopterin (H4MPT) reduktase dan H4MPT: COM methyltransferase
• Hidroksilasi dari C-5, C-7 (diikuti oleh transaminasi), dan C-9a. - Kemungkinan melalui sitokrom P450 monooksigenase atau benzoate hidroksilase
• O-Metilasi di C-9a - Kemungkinan melalui SAM tergantung methyltransferase
• Oksidasi pada C-5 dan C8 – tidak diketahui
• Intramolekuler aminasi untuk membentuk piridin
• karbonilasi tidak diketahui di C-10 - karbamoil transferrase, dengan karbamoil fosfat (C4P) yang berasal dari L-citrulline atau L-arginin

Mitomycin membuat stop kodon pada kanker. Mitomycin C bekerja dengan menempel sel kanker DNA (yang kode genetik sel) bersama-sama sehingga tidak bisa datang terpisah lagi. Sel tidak dapat membagi sehingga kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C, yang menghambat DNA dan RNA sintesis oleh menyebabkan silang DNA. Hal ini efektif terhadap kanker payudara, paru-paru, leher rahim, kandung kemih, dan saluran pencernaan tetapi karena toksisitasnya terutama digunakan untuk pengobatan paliatif pasien yang belum menanggapi pengobatan lain. Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati.

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap I mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :

Pada tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂  yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

SUMBER :

http://haiyulfadhli.blogspot.co.id/2015/03/anikanker.html

http://kmbbkp.blogspot.co.id/

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycins

https://etd.ohiolink.edu/rws_etd/document/get/osu1053355296/inline

https://www.princeton.edu/orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

Mao Y.; Varoglu M.; Sherman D.H. (April 1999). "Molecular characterization and analysis of the biosynthetic gene cluster for the antitumor antibiotic mitomycin C from Streptomyces Iavendulae NRRL 2564.". Chemistry and Biology 6 (4): 251–263.