TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCTS

Produk alami adalah senyawa kimia atau zat yang diproduksi dari organisme hidup. Dapat ditemukan di alam dan biasanya memiliki aktivitas biologi dan terkadang farmakologi untuk digunakan pada penemuan obat farmasi dan desain obat. Sebuah produk alami bisa dianggap demikian bahkan untuk senyawa yang dibuat dari sintesis total.

Produk alami dibagi menjadi tiga kelompok besar yaitu:

1.   Produk yang disintesis di dalam sel dan memegang peran yang besar dalam metabolisme dan reproduksi dari sel tersebut. senyawa ini termasuk ke dalam kelompok senyawa metabolit primer^[1], dan

2.   Produk yang merupakan polimer berukuran besar yang biasanya berfungsi sebagai bagian struktural dalam sel. Contoh kelompok ini adalah selulosa, lignin, dan protein-protein yang menyusun struktural sel^[1].

3.   Produk yang mempunyai fungsi khusus dalam sel yang jenis dan fungsinya berbeda-beda untuk setiap makhluk hidup. kelompok ini termasuk dalam kelompok senyawa metabolit sekunder^[1].

Tidak semua produk alami yang dapat disintesis secara penuh, dan banyak produk alami yang memiliki struktur kimia yang sangat kompleks, sehingga sulit atau sangat mahal untuk disintesis pada skala industri. Ini meliputi obat-obatan seperti penisilin, morfin, dan paklitaksel (taksol). Senyawa-senyawa seperti itu hanya dapat dipanen dari sumber alaminya - sebuah proses yang menghabiskan waktu, mahal, dan kadang-kadang memboroskan sumber alam. Sebagai contoh, empat pohon Taxus harus ditebang untuk mengekstraksi paklitaksel yang cukup dari batang pohon tersebut hanya untuk mengobati satu pasien.^{[butuh rujukan]} Selain itu, jumlah analog struktur yang didapatkan dari panenan tersebut juga sangatlah terbatas.

Pertumbuhan kimia bahan alam yang semula terfokus pada isolasi senyawa yang mudah diperoleh mengalami pertumbuhan yang pesat dalam aspek penetapan struktur, didorong oleh kemajuan dalam instrumentasi, dengan ditemukannya teknik-teknik pemisahan kromatografi dan teknik-teknik spektroskopi ultra violet (uv), infra merah (ir),resonansi magnet inti (nmr), massa (ms), dan kristalografi sinar-X, serta sintesis. Memasuki milenium ke-3 penentuan struktur dan sintesis seperti penisilin, striknin,klorofil, vitamin B12, hemoglobin, dll. Telah merupakan hal rutin. Pertumbuhan selanjutnya bergeser dan terfokus pula aspek-aspek struktur dan mekanisme interaksi ligan-reseptor biopolimer berlandaskan struktur molekul yang pasti dalam rangka memahami biosintesis dan bioaktivitas. Pengetahuan tentang struktur pada tingkat molekuler mencerminkan sifat-sifat dan fungsi, dan terungkapnya korelasi tersebut membuka tantangan baru untuk menjelaskan dan mensistesis sistem kimia yang kompleks. Jadi, pengetahuan kimia bahan alam yang sangat penting ini mewujudkan berbagai harapan dan kemungkinan baru.

Pada senyawa organik bahan alam, sangat banyak ditemukannyasenawa yang memiliki struktur kompleks. Contohnya yaitu Hemoglobin dalam sel darah merah yang memiliki struktur kompleks protein yang terdiri dari heme yang mengandung besi dan globin dengan interaksi diantara heme dan globin menyebabkan hemoglobin (Hb) merupakan perangkat yang ireversibel untuk mengangkut oksigen (Lubis dalam Permono, 2010).

Halogenated  Natural Product 

Kandungan logam banyak sekali ditemukan dalam tubuh manusia, tetapi unsur halogen sangat sedikit. Maka dari itu untuk memenuhi unsur halogen dalam tubuh, diperlukansintesis unsur halogen dalam senyawa bahan alam. Untuk senyawa organik dengan struktur kompleks, hal yang diperhatikan yaitu mencari prekursor awal yang ada di Laboratorium dan di alam. Untuk itu diperlukan metode sintesis yang memerlukan tahapan paling sederhana yang dapat menghasilkan yield banyak dan sedikit hasil samping dan dapat menentukan produk yang dihasilkan.

Prekursor yang dipilih untuk menghasilkan produk yang banyak dilihat dari tabel dan ditentukan reagen yang sesuai. 

Contoh sintesis dari 3,-dimetilocta-3,6-dienenitril

Adapun contoh lainnya (Henry, et al):

Sintesis

Kenapa terjadi perbedaan antara keduanya? Pada hasil yang keduanya yang menggunakan katalis yang sama dan direaksikan dengan unsur halogen memiliki hasil yang sama. Ini dikarenakan adanya perbedaan keelektronegatifan dari atom O. reaksi yang terjadi dikarenakan reagen yang digunakan yaitu berupa logam >< halogen sehingga:

Karena adanya Cu untuk mengubah muatan menjadi δ- pada ujung rantai ikatan. Saat CuX sebagai reagen untuk mengubah muatan, masuknya reagen LiX untuk memutuskan ikatan Cu pada rantai ikatan, sehingga ujung rantai ikatannya akan berubah menjadi δ+.

Nuciferal (1) dan Nuciferol (2) adalah penyusun minyak wol alami yang mudah menguap yang dipisahkan dari kayu Torreya nucifera. Struktur keripik nuciferal dikenal sebagai aromatik sesquiterpenic aldehyde, 2-methyl-6- (p-tolyl) -trans -2-heptenal, yang mirip dengan sinensal (3) yang telah diisolasi dari minyak jeruk (citrus sinensis L) dan penting untuk penciptaan rasa jeruk.

Sintesis Total Nakiterpiosin

Sintesis nakiterpiosin melibatkan konstruksi konvergen cincin pusat cyclopentanone dengan reaksi kopling karbonil dan reaksi siklisasi foto-Nazarov (Bagan 2.2). komponen kopling elektrofilik disintesis dengan oleh reaksi Diels-Alder intramolekuler dan komponen kopling nukleofilik reaksi mukaiyama aldol vinylogous.

Mekanisme reaksi sintesis total nakiterpiosin atau sintesis coupling komponen elektrofilik adalah sebagai berikut :

Sintesis komponen kopling elektrofilik senyawa 51 ini dimulai dengan asilasi Friedel-Craft dari cincin furan dan anhidrida suksinat. Asam yang dihasilkan kemudian diubah menjadi amida Weinreb (53). Reduksi Noyori [38] dengan modifikasi Xiao [39] kemudian digunakan untuk mengatur stereokimia C-6 (54). Kemudian senyawa (54) direaksikan dengan reagen grignard  dan menghasilkan enone (55). Reaksi Diels-Alder intramolekul kemudian dilanjutkan dengan kontrol stereokimia [40] untuk memberikan produk ekso secara eksklusif. Kelompok hidroksil C-6 yang tersumbat secara sterik kemudian diaktifkan dengan kelompok aril sulfonat yang tidak memiliki elektron yang tidak efisien sehingga mampu menghasilkan 56.

Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, 56 dihidroksilasi sebelum pengenalan denganatom bromin (57). Kemudian Penghapusan gugus asetonida diikuti oleh pembelahan diol yang menghasilkan bis-hemiacetal. Pengambilan selektif dari kelompok hemiacetal yang kurang tersentuh memberi 58. Sisa hemiacetal yang tersisa dilindungi, dan keton diubah menjadi enol triflate, sehingga terbentuk komponen elektrofilik 51.

Sintesis komponen kopling nukleofilik dimulai dengan pengurangan asam 3-bromo-2-methylbenzenecarboxylic, dan diikuti dengan reaksi Horner-Wadsworth-Emmons dari aldehid yang sesuai,  dan menghasilkan 1,2-enoate (Skema 2.5). Sebuah epoxidation Sharpless [41] Digunakan untuk mengatur stereokimia C-20, memberi epoksida 60 dengan 92% ee. SetelahPerlindungan kelompok hidroksil, penataan ulang tipe pinasol menggunakan YamamotoKatalis [42] diikuti oleh reaksi vinylogous Mukaiyama aldol yang diberikan 61 tanpa Erosi yang signifikan dari kemurnian enansiomer.

Konfigurasi anti-anti-trans Proteksi selanjutnya dari kelompok hidroksil menghasilkan62. Untuk mengenalkan kelompok permata-diklorometil,secara selektif dihilangkan alkohol utama, dan mengoksidasinya menjadi aldehid, dan mengklorinasi dengan Cl₂ /P(OPh)₃ [44]. Bromida (63) kemudian diberi stannylated untuk menyediakan komponen kopling nukleofilik.

Untuk melengkapi sintesis nakiterpiosin (1), pertama-tama terdeproteksi 52 dan kemudian digabungkan ke 51 di bawah kondisi karbonil yang telah dijelaskan sebelumnya (Skema 2.6). Fotolisis dari 64 mudah memberikan produk perumusan yang diinginkan Depotisasi hemiacetal selanjutnya menyimpulkan sintesis 1. Kami berhasil menggunakan pendekatan konvergen ini untuk mensintesis nakiterpiosinon (2) dan 6,20,25 epi-nakiterpiosin.

SUMBER :

Bearbeitet von jie jack li, E. J. Corey. 2013. Total Synthesis of Natural Produts
Ghadafi,M. Sintesis Organic. Academia.edu

https://id.wikipedia.org/wiki/Produk_alami

https://www.researchgate.net/publicatio/264116257_A_Total_Synthesis_of_Nuciferal_and_Nuciferol