THE TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE

Reserpin merupakan obat antihipertensi yang bekerja dengan mendeplesi simpanan katekolamin dan 5-hidroksitriptamin pada berbagai organ, seperti otak dan medula adrenal. Sebagian efek farmakologiknya disebabkan mekanisme ini. Efek sedatif dan penenang akibat reserpin diduga berhubungan dengan proses deplesi dalam otak.

Sintesis reserpin pertama yang spektakuler dicapai oleh RB Woodward pada tahun 1956. Beberapa pendekatan alternatif telah dipublikasikan sejak saat itu. Yang paling baru ( J. Am Chem. Soc. 2005 , 127 , 16255. DOI: 10.1021/ja055744x ), Oleh Gilbert Stork of Columbia University, yang berpusat pada aldehida tosylate 2 , menggambarkan kekuatan induksi kiral untuk pembentukan kinetik stereektoran distal. Kondensasi 2 dengan 6-methoxytryptamine ( 1 ) menyebabkan reserpin ( 3 ).

Persiapan 2 dimulai dengan penambahan enantioselektif sebelumnya dari akrilat ke butadiena, untuk memberi asam 6 . Pembentukan Iodolakton diikuti dengan pengurangan pemberian diol 7 . Dengan kondisi pembentukan benzil eter, iodohidrin di siklized ke epoksida, memberikan 8 . Fenen selenida ditambahkan ke 8 untuk menghasilkan produk diaxial yang diharapkan ( 9) , yang pada oksidasi memberi10 dalam kelebihan enansiomerik yang tinggi.

Reaksi kunci dalam perakitan 2 adalah penambahan dari litium enolat kinetik dari 10 ke silil akrilat 11 sampai 12 . Reaksi ini dipandang melibatkan dua penambahan Michael secara berurutan, namun hasil stereokimia itu sama seperti yang diharapkan dari casingload Miller Diels-Alder. Paparan terhadap TBAF mengubah silan furyl menjadi fluorosilan, yang didebenzilasi dan dibawa ke tosylate 13 . Pada paparan dua ekuivalen hidrogen peroksida, keton mengalami oksidasi Baeyer-Villiger dengan regioselektivitas tinggi. Silan itu juga teroksidasi, mengantarkan 14 . Metilasi yang diikuti dengan pengurangan Dibal kemudian diberikan 2 .

Pusat stereogenik tambahan dibuat saat 1 dan 2 digabungkan. Upaya awal untuk melakukan kondensasi memberi hasil stereokimia yang salah, karena kondensasi Pictet-Spengler mendahului perpindahan tosylate. Untuk mengatasi masalah ini, 1 dan 2 digabungkan dengan ion sianida, untuk memberi 15 . Pemanasan 15 memberi siklisasi, tapi sekali lagi ke diasteromer yang salah, mungkin karena pada pasangan ion perantara dari ionisasi sianida, ion sianida menghalangi satu wajah kation perantara. Untungnya, pada pengadukan pada suhu kamar di HCl berair, 15 melakukan siklisasi keasteraster yang benar, memberikan, setelah asilasi, reserpin ( 3 ).

DF Taber, Org. Chem. Ikhtisar 2006 , 1 Mei. 

http://publichealthnote.blogspot.co.id/2012/02/reserpin.html

URL: http://www.organicchemistry.org/Highlights/2006/01May.shtm