TOTAL SINTESIS MYTOMYCIN

Sintesis total adalah sintesis kimia dari semua molekul organic kompleks dari bagian-bagian sederhana, biasanya tanpa bantuan proses biologi. Mitomycin adalah antitumor antibiotic digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker. Mitomycin memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh. Diantara beberapa jenis mitomycin yang telah diketahui, mitomycin C adalah yang banyak digunakan sebagai antikanker. Salah satu sintesis total senyawa mitomycin adalah sintesis total dengan pendekatan kishi lab.

Pada tahun 1956, mitomycin A dan B diisolasi dari Streptomyces caespitosus oleh Hata dkk di Kitasato Institute, Jepang dan ditemukan bahwa keduanya memiliki potensi antitumor dan aktivitas antibiotik. Selanjutnya yaitu pada tahun 1981, para peneliti di Jepang menemukan mitomycin jenis baru yaitu 10-decarbamoyloxy-9-dehidro mitomycin B, yang kemudian disebut sebagai mitomycin H. Hanya mitroromycin dilaporkan tidak memiliki aktivitas biologis.

Mitomycin adalah kelompok struktural yang unik dari senyawa alami pertama kali diisolasi pada tahun 1950-an oleh ahli mikrobiologi Jepang.. Salah satu golongan dari mitomycin yaitu mitomycin C, telah digunakan secara klinis untuk kemoterapi kanker sejak tahun 1960-an karena aktivitas spektrum yang luas terhadap tumor. Mitomycin C merupakan komponen penting dari kombinasi kemoterapi payudara, paru-paru, dan kanker prostat. Selain memiliki aktivitas antitumor, mitomycin C memiliki berbagai efek biologis tertentu pada sel mamalia atau mikroorganisme, termasuk penghambatan selektif sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri.

Mitomycin adalah keluarga dari produk alami aziridine mengandung diisolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Secara umum, biosintesis semua mitomycins hasil melalui kombinasi 3-amino-5-hidroksibenzoat asam (AHBA), D-glukosamin, dan karbamoil fosfat, untuk membentuk inti mitosane, diikuti dengan langkah-langkah menjahit tertentu. Kunci menengah, AHBA, adalah prekursor umum untuk obat antikanker lainnya, seperti rifampisin dan ansamycin. Secara khusus, biosintesis dimulai dengan penambahan phosphoenolpyruvate (PEP) untuk erythrose-4-fosfat (E4P) dengan enzim yang belum ditemukan, yang kemudian Amoniasi untuk memberikan 4-amino-3-deoksi-D-arabino heptulosonate asam 7- fosfat (amino DHAP). Berikutnya, DHQ sintase mengkatalisis penutupan cincin untuk memberikan 4-amino3-dehydroquinate (aminoDHQ), yang kemudian mengalami oksidasi ganda melalui aminoDHQ dehidratase untuk memberikan 4-amino-dehydroshikimate (aminoDHS). Kunci menengah, 3-amino-5-hidroksibenzoat asam (AHBA), dilakukan melalui aromatisasi oleh AHBA synthase.

 Inti mitosan disintesis seperti yang ditunjukkan di bawah ini melalui kondensasi AHBA dan D-glukosamin, meskipun tidak ada enzim tertentu telah ditandai yang menengahi transformasi ini. Setelah kondensasi ini terjadi, inti mitocyl disesuaikan dengan berbagai enzim. Kedua urutan dan identitas langkah ini belum ditentukan.

• Reduksi lengkap C-6 - Kemungkinan via F420-dependent tetrahydromethanopterin (H4MPT) reduktase dan H4MPT: COM methyltransferase
• Hidroksilasi dari C-5, C-7 (diikuti oleh transaminasi), dan C-9a. - Kemungkinan melalui sitokrom P450 monooksigenase atau benzoate hidroksilase
• O-Metilasi di C-9a - Kemungkinan melalui SAM tergantung methyltransferase
• Oksidasi pada C-5 dan C8 – tidak diketahui
• Intramolekuler aminasi untuk membentuk piridin
• karbonilasi tidak diketahui di C-10 - karbamoil transferrase, dengan karbamoil fosfat (C4P) yang berasal dari L-citrulline atau L-arginin

Mitomycin membuat stop kodon pada kanker. Mitomycin C bekerja dengan menempel sel kanker DNA (yang kode genetik sel) bersama-sama sehingga tidak bisa datang terpisah lagi. Sel tidak dapat membagi sehingga kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C, yang menghambat DNA dan RNA sintesis oleh menyebabkan silang DNA. Hal ini efektif terhadap kanker payudara, paru-paru, leher rahim, kandung kemih, dan saluran pencernaan tetapi karena toksisitasnya terutama digunakan untuk pengobatan paliatif pasien yang belum menanggapi pengobatan lain. Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati.

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap I mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :

Pada tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂  yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

SUMBER :

http://haiyulfadhli.blogspot.co.id/2015/03/anikanker.html

http://kmbbkp.blogspot.co.id/

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycins

https://etd.ohiolink.edu/rws_etd/document/get/osu1053355296/inline

https://www.princeton.edu/orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

Mao Y.; Varoglu M.; Sherman D.H. (April 1999). "Molecular characterization and analysis of the biosynthetic gene cluster for the antitumor antibiotic mitomycin C from Streptomyces Iavendulae NRRL 2564.". Chemistry and Biology 6 (4): 251–263.

The Art and Science of Total Synthesis

Era Pra Perang Dunia II

Sintesis abad kesembilan belas relatif sederhana dan, dengan beberapa pengecualian, diarahkan pada senyawa benzenoid. Bahan awal untuk molekul target ini adalah senyawa benzenoid lainnya, yang dipilih karena kemiripannya dengan zat yang ditargetkan dan kemudahan kimiawan sintetis dapat menghubungkannya dengan kimia fungsionalisasi sederhana. Abad ke-20 ditakdirkan untuk membawa kemajuan dramatis di bidang sintesis total. Itu Era Perang Dunia II dimulai dengan langkah yang mengesankan dan dengan meningkatnya kompleksitas dan kecanggihan molekul dalam desain strategi.

 

Total Sintesis di Abad ke-20

Kimia telah memainkan peran sentral dan menentukan dalam pembentukannya
abad ke duapuluh. Kimia organik sintetis adalahmungkin cabang ilmu ekspresif yang paling ekspresif kimia mengingat kekuatan kreatifnya dan lingkupnya yang tidak terbatas. Mesin yang melaju maju dan mempertajam kemampuan kita untuk menciptakan molekul semacam itu melalui sintesis kimia (dari mana kita dapat memilih danpilih yang paling sesuai untuk setiap aplikasi) adalah totalperpaduan. Dalam usahanya membangun yang paling kompleks dan menantang produk alam, usaha ini sepertinya lebih bahwa apapun yang lain - mendahului kekuatan pendorong utama untuk kemajuan seni dan sains sintesis organik.

Salah satu dari total sintesis yang telah didapatkan yaitu Tropinone. Dimana pada sintesis ini disebut dengan biomimetik, hal ini dikarenakan adanya kemiripan dengan cara mensintesis tropinone di alam. Robinson menggunakan urutan tandem di mana satu molekul succindialdehyde, methylamine, dan asam asetat dikarboksilat (atau dikarboksilat) bereaksi bersama untuk menghasilkan zat alami dalam satu pot sederhana. Dua reaksi Mannich berturut-turut terlibat dalam sintesis ini, yang pertama dalam inter dan yang kedua secara intramolekul. Dengan sintesis ini Robinson memperkenalkan estetika ke dalam sintesis total, dan seni menjadi bagian dari usaha. 

 

Di satu sisi, sintesis total tropinone yang dilakukan oleh Robinson cukup maju dari masanya baik dari segi keanggunan dan logika. Dengan sintesis ini Robinson memperkenalkan estetika ke dalam sintesis total, dan seni menjadi bagian dari usaha. Namun, tetaplah demikian bagi R. B.Woodward untuk mengangkatnya ke status artistik yang diraihnya pada tahun 1950an dan sampai E. J. Corey untuk menjadikannya sebagai sains yang tepat dalam dekade-dekade berikutnya. 

Dengan struktur monosiklik yang mengandung oksigen (pyranose) dan lima pusat stereogenik (empat terkendali), glukosa mewakili negara-of-the-art dalam hal molekul target pada akhir abad kesembilan belas. E. Fischer menjadi pemenang Hadiah Nobel Kimia untuk kedua kalinya (1902) J. H. van Hoff (1901).

Daftar Pustaka :

Artikel The Art and Science of Total Synthesis

https://de.wikipedia.org/wiki/Tropinon